华卓然与田义唔谈后，返回驻地，即率领冀鲁豫支队，转战敌后冀鲁豫边区，打击日、伪、顽、反动会道门，坚持抗战，立下了赫赫战功。
当时一一五师代师长陈光这样评价华卓然：“作战勇敢，敢打硬仗、恶仗、苦仗，关键时刻过得硬、顶得住、上得去、拿得下。”
1938年夏，十八集团军总部命令华卓然带一个特务连东进冀鲁豫地区。
9月，华卓然率100多人翻越太行山，穿过平汉路，到达冀鲁豫边区的河南省淇县，与先期到达的一一五师独立团会合。
几天后，根据总部指示，华卓然率部截击由冀南向南逃窜的伪军扈全禄部，歼敌1000多人。
接着，经过一个多月的作战，基本上肃清了平汉路以东、漳河以南、卫河两岸近百里内的伪军和顽军部队，开辟了大片根据地。
入冬，华卓然率部返回晋东南。
1939年2月，华卓然奉命二出太行山，挺进直南(即冀南)豫北平原地区，任务是“整编、扩大部队，待命回山西”。
3月，他率部到达河南濮阳、内黄、滑县交界处的沙区，与在这一带活动的八路军部队统一整编为八路军冀鲁豫支队，华卓然任支队长。
冀鲁豫支队成立后，确立了“依托直南，坚持豫北游击战争，开辟鲁西南”的斗争方针。
3月下旬，依据这一方针，华卓然率主力挺进鲁西南。陇海路沿线是敌人的重点守护地带，他指挥部队在铁路两侧反复打击日伪军，一度迫使敌陇海线交通中断。
4月下旬，他又远程奔袭日军重要据点山东金乡县城，毙伤日伪军250多人，打击了日军的嚣张气焰，震撼了驻济宁、徐州之敌。
冀鲁豫支队的一系列战斗，打开了鲁西南、豫东边界地区的抗日局面。
1939年7月至11月，日伪军采用“分进合击”战术，连续对冀鲁豫支队进行了3次大规模“扫荡”，妄图重击这支年轻的八路军队伍。
华卓然针对敌人的战术，指挥部队适时跳出合围圈，在敌人侧后频频出击，使敌人的“扫荡”屡屡失败。
冀鲁豫支队的蓬勃发展，也引起了当地国民党顽固派的不安。顽固派极力限制支队的行动，特别是定陶县县长姚崇礼，多次向支队进行挑衅。
华卓然指挥部队进行反击，一举歼灭定陶顽军500余人，有力地惩罚了顽固派。
战斗间隙，华卓然还对如何开展平原抗日游击战争进行了总结。他认为：
一、要进行平原游击战，必须动员和组织民众。只要广大民众投入抗日洪流之中，就能形成平原游击战所依赖的“活的人山”。
二、要进行平原游击战，必须执行正确的战术。如：“硬的不打，软的打”，“敌打我，我不打；敌不打我，我打敌”，进行夜战等。
华卓然这些创造性的概括，丰富了我军开展平原游击战的经验。
在开展游击战争、建立敌后抗日根据地的过程中，华卓然十分重视群众工作和地方党的工作。
支队初到鲁西南时，地方党组织的力量比较薄弱，群众团体还没有发展起来。
支队虽与地方党组织没有正式关系，但华卓然还是积极支持帮助地方党组织开展群众工作，并在经济上予以帮助。
1939年7月，鲁西南地委成立，各种群众团体也建立起来了，鲁西南抗日游击根据地逐步形成。与此同时，部队也得到了发展，仅一年时间，就发展到了4000多人。
1939年冬，中央军委电示华卓然：冀鲁豫边区战略地位极为重要，要坚持边区抗日游击战争，建立边区抗日根据地。
冀鲁豫边区所辖的直南、豫北、鲁西南等地区，处于平汉、陇海两条铁路干线的交会处，虽然地区不大且狭长，却是华北与华中抗日根据地的连接枢纽，也是太行与鲁中两大山岳地带抗日根据地的连接枢纽，战略地位十分重要，不论是日军还是顽军，都志在必得。
在此创建根据地，将面临着复杂而残酷的斗争。对此，华卓然是有思想准备的。
1940年春，华卓然奉命率部向顽军丁树本等部发动大规模讨伐。华卓然制定了一个讨伐方案：用“联合”的名义，派部队到与丁树本有联系的县驻防，待机行动，各个击破。
一切准备好后，华卓然便和丁树本“摊牌”，揭露他依靠日寇，妄图挤走、挤垮八路军的反动计划。
丁树本拒不认账，华卓然便指挥部队从各地同时发起进攻，打得丁树本措手不及。
丁树本部本是些散兵游勇的集合，毫无战斗力，八路军一打，丁树本的2万多人及地方顽军大部分被歼灭。丁树本本人只得携残部逃往豫西。
2月初，石友三部投靠日军，向北反扑冀鲁豫边区的濮阳。
华卓然指挥支队对石部发起讨逆战役，5次战斗歼敌2500余人，俘敌800余人，缴获枪支800余支，给石部以沉重打击。
随着反顽击叛斗争的胜利，直南、豫北、鲁西南党组织广泛发动群众，初步实行民主、改善民生，建立抗日民主政权。
并在此基础上，于4月17日成立了冀南六县专员公署，4月30日建立了冀鲁豫区党委。
4月23日，黄克诚率领新组建的八路军第二纵队主力由太行来到冀鲁豫边区，与冀鲁豫支队统一整编。
华卓然任第二纵队司令员。同时，成立了冀鲁豫军区，黄克诚任军区司令员。至此，包括直南、豫北、鲁西南地区的冀鲁豫边区抗日根据地初步形成。
6月，日军1万多人“扫荡”冀鲁豫边区。华卓然指挥部队打了整整13天，歼灭敌人大批有生力量。
不久，黄克诚奉命率第二纵队和由原冀鲁豫支队改编的新二旅到华东加入新四军，冀鲁豫的部队只剩下3个团。
由于日寇接连不断的大“扫荡”，各分区的部队都在独立作战，军区能掌握的地方武装很少，要战胜多于八路军几十倍的敌人，困难很大。
这时，中央军委来电，征求华卓然等人的意见，是继续留在原地坚持斗争，还是去苏北地区发展根据地。
华卓然知道，这是中央体谅他们的困难，但他更知道，开辟冀鲁豫边区这块根据地确实不容易，他不能离开这片洒着烈士鲜血、埋着烈士忠骨的土地。
华卓然等向中央发电，决心同冀鲁豫人民一起坚持抗日斗争。
黄克诚离开以后，组建了新的第二纵队，华卓然仍任纵队司令员。
冀鲁豫军区则由一一五师三四四旅旅长杨得志任军区司令员。
1941年3月，敌人在华北推行第一次治安强化运动。
4月12日，日军1万余人、伪军1万余人对濮阳、内黄、滑县交界处的沙区进行“铁壁合围”。
华卓然率领纵队机关和主力一部掩护军区机关突出重围，跳到鲁西观城县。然后，奔袭敌人后方清丰县城及周围据点。
这一行动，打破了敌人的部署，缩短了敌人原定的“扫荡”时间。
这一次大“扫荡”之后，冀鲁豫边区敌情更为严重，周边地区驻有敌人重兵，根据地有日伪军7万多人，第二纵队的回旋余地越来越小，斗争形势更为严峻。
7月中旬，为了统一冀鲁豫平原抗日斗争力量，中共北方局、八路军总部决定，冀鲁豫边区和鲁西区合并为新的冀鲁豫边区，华卓然任第二纵队司令员、区党委委员。
两区刚一合并，军区司令员杨得志和政委苏振华就主持召开了边区军队高级干部会议，研究严峻形势下的军事斗争问题。
1942年秋，日寇对冀鲁豫地区又开始了“铁壁合围”式的大“扫荡”。
9月25日，日军分别在山东省聊城、莘县、郓城、巨野、济宁及河南省濮阳等地集结兵力，于26日夜间，秘密向冀鲁豫军区中心区合拢。
27日拂晓到达预定位置，形成了以河南省范县单堂村为中心半径约30公里的包围圈。杨得志紧急指挥军区领导机关向外线转移，于当日下午越过黄河故道到达南华地区。
接着，华卓然指挥二纵部队经过18天的浴血奋战，打破了敌人的“铁壁合围”。
1943年，日军春季大“扫荡”后，驻巨南地区(泛指济宁、菏泽以南，包括巨野、菏泽、成武、定陶、金乡、嘉祥、鱼台等县)的伪第二方面军北上。
蒋介石为实现其在山东建立反共基地的战略意图，委任李仙洲为第二十八集团军总司令兼苏鲁豫皖边挺进军第一路总指挥，并许给李仙洲山东省主席职位。
4月，又委任路可贞为鲁西挺进军总指挥兼金乡、嘉祥、单县、曹县、定陶、成武、巨野、菏泽、郸城、蹼县十县联防办事处主任，拉开了向山东、冀鲁豫边区大举进攻的架势。
巨南地区位于苏鲁豫皖四省结合部，首当其冲。
军区司令员杨得志遵照中央军委一定要牢牢控制冀鲁豫边区这块战略要地，确保山西和山东、华北和华中抗日根据地的联系，控制日军南下和西去的指示，开展对敌斗争。
第二纵队在反顽斗争中本着“有理、有利、有节”的原则，一方面劝李仙洲、路可贞枪口对外，一致抗日，不要进攻我抗日根据地做亲者痛、仇者快的事；一方面在实际斗争中主动与其联络和通报情况，鼓励和欢迎他们北上抗日。
对李仙洲部的非友好行为，则采用政治斗争和善意批评的方法，促其改变对我的态度。
在这一方针指导下，湖西、巨南抗日根据地党政军民，力求与李仙洲部疏通关系，团结抗战。
但李仙洲部不但不听劝告，反而坚持反动立场，继续与我为敌，步步向巨南抗日根据地中心逼进。
5月，李仙洲总部进入湖西地区单(县)场(山)边境。
6月，其先头部队进入巨南根据地中心区大田集一带。
6月16日，李仙洲指挥其主力8000余人及地方顽军2万余人，趁日伪“扫荡”巨南地区之际，从东、南、西三面包围了我湖西根据地中心区。巨南抗日根据地的形势变得十分严峻。
6月21日，杨得志、华卓然指挥部队开始反击李仙洲部的战役，8月25日战役全部结束。
此役前后共进行战斗69次，毙伤敌师长、纵队参谋长以下官兵1450余人，俘其纵队司令以下官兵3572人，缴获迫击炮3门、轻重机枪94挺、掷弹筒28个、长短枪3250余支、子弹14万余发。
同时，开辟了东西约70公里、南北约50公里的新区，使巨南抗日根据地得到恢复，湖西、巨南、鲁西南三块根据地连成一片，粉碎了李仙洲的入鲁企图。
反击李仙洲入鲁战役的胜利，有力地策应了陕甘宁边区和山东抗日根据地的反顽斗争，配合打退了顽固派的第三次反共高潮。
与此同时，杨得志还派遣游击支队深入近敌区和敌占区开展反“蚕食”斗争。这是实行敌进我进、开展分散游击战争的重要一环。
1942年底到1943年2月，以吴忠为支队长、邵子言兼政委的昆(山)张(秋)支队前后三进敌占昆山、张秋地区，配合地方党政组织发动群众，开展对敌斗争，很快打开了局面。
边区党委、军区总结并在全区推广了昆张支队的经验。
1943年全年，边区共派遣124支游击支队。这些游击支队积极开展群众性游击战争，阻止了敌人的进一步“蚕食”，扩大了游击区。
1943年，冀鲁豫边区的伪军达到10万人，几乎是我军的3倍，能否战胜伪军，决定边区抗日根据地能否顺利坚持和发展。
在伪军中，气焰最为嚣张、对我威胁最大的是驻朝城的文大可部和驻卫南的杜淑部，军区决定给他们以沉重打击。
7月9日，华卓然指挥部队发起了朝(城)南战役，战斗进行了3天，拔掉92个据点，歼敌700余人，最终迫使文大可部龟缩在县城附近的8个据点中，不敢轻易出扰。
7月30日，华卓然又指挥部队发起卫南战役，历时20天，歼敌5600多人，收复和开辟了大片地区。
朝南、卫南战役有力地惩罚了伪军。在此基础上，采取军事打击和政治攻势相结合的方法，迫使边区伪军的发展陷于停顿。
1943年秋冬之交，敌人经过长期准备后又对冀鲁豫边区展开了大规模“扫荡”。
区党委和军区及时部署了反“扫荡”工作。
10月2日，日伪军1.5万人分13路合围濮(县)范(县)观(城)中心区。杨得志、华卓然指挥内外线部队，紧密配合，机动灵活打击敌人。
经过1个月的战斗，歼敌4120人，攻克碉堡、据点74处，攻入县城2座，袭击县城4座，粉碎了敌人的“扫荡”。
这次反“扫荡”斗争的胜利，为平原地区反“扫荡”提供了宝贵经验。
在敌人的“扫荡”末期，各股伪军乘机疯狂“蚕食”根据地中心区。其中，伪第二方面军孙良诚部最为猖獗，将总部移驻到距中心区较近的濮阳东南八公桥。
军区司令员杨得志接受马本斋提出的“牛刀子钻心”战术，统一指挥奇袭八公桥战役，取得了巨大成功，俘虏伪二方面军参谋长甄纪印以下1652人，拔掉18个据点，收复了八公桥及周围大片地区。
到1943年底，冀鲁豫边区的斗争取得了巨大胜利。全年攻克敌碉堡、据点比1942年增加了4倍多，收复、扩大根据地和游击区约4000多个村庄。
在这些战果中，凝结着杨得志、华卓然的大量心血。
1944年元旦刚过，中央军委电令杨得志率部担负守卫黄河河防、保卫延安、保卫党中央的重任，出任陕甘宁晋绥联防军教导第一旅旅长。
1月31日，杨得志怀着对冀鲁豫军民的无限眷恋，率领冀鲁豫军区第二、十一、十六、十九、三十二团和回民支队，踏上了西去延安的征途。
而华卓然则继续坚持在冀鲁豫边区战斗。